После возвращения в Россию (в июле 1514 года) Смоленск на протяжении почти ста лет надёжно прикрывал западные рубежи России. В 1609 году, во время Смуты, к Смоленску подступили войска польского короля Сигизмунда III.
Осада Смоленска шла чуть меньше двух лет. Решающим оказался штурм 3 июня 1611 года, в результате которого воевода Михаил Шеин попал в плен, а город был захвачен. Героизм гарнизона и воеводы Шеина, благодаря которому сдерживалась крупная польская армия, оказал решающее влияние на события Смуты.
В 1613 году на трон взошел новый царь, Михаил Федорович Романов, Смоленск всё ещё оставался у Речи Посполитой. В том же году Земский собор принимает решение собрать войска для возвращения города и изгнания интервентов из пределов царства. Более 12 тысяч человек отправились летом 1613 года на запад – в августе они достигли крепости. Спустя четыре года осада закончилась. Этому предшествовали следующие события. В 1617 году польско-литовское войско во главе с Владиславом Вазой и литовским гетманом великим Яном Ходкевичем вновь вторглось в пределы России с целью свержения царя Михаила Фёдоровича. Польско-литовским войскам удалось снять осаду Смоленска и продвинуться до Можайска, где они были временно остановлены. В 1618 году в кампании на стороне Речи Посполитой приняла участие армия украинских казаков во главе с гетманом Петром Сагайдачным. Вторжение дало возможность интервентам дойти до Москвы и даже предпринять неудачный штурм города.
После неудачи под Москвой главные силы армии Речи Посполитой расположились в районе Троице-Сергиева монастыря, казаков — в районе Калуги. Присутствие вражеских армий, истощение от многолетней Смуты и войн, внутренняя нестабильность заставили русское правительство согласиться на мирные переговоры на невыгодных для себя условиях. По существовавшей в то время дипломатической традиции, при первой встрече стороны выставили максимальные требования, обозначая рамки предстоящих переговоров. Польско-литовская сторона настаивала на признании Владислава русским царём и передаче Пскова, Новгорода и Твери, русская сторона — на возвращении всех оккупированных земель, выводе всех вражеских войск с русской территории и возвращении пленных. Во время второй встречи русская делегация согласилась взамен 20-летнего перемирия уступить Смоленск и Рославль. В свою очередь, польская сторона допускала возможность отказа Владислава от титула царя в обмен на Псков, возвращение всех литовских земель, потерянных в конце XV—XVI веков, и компенсацию военных расходов. Споры продолжались по поводу списка передаваемых Речи Посполитой городов, срока перемирия и титулов Михаила Романова и Владислава Вазы. В ходе трёх встреч в деревне Деулино близ Свято-Троицкого монастыря русское посольство настаивало на подписании привезённого варианта перемирия, не допуская внесения поправок. Наиболее напряженной была встреча 26 ноября (6 декабря), когда поляки и литовцы напрямую угрожали русским послам возобновлением войны и даже Смуты, обещая поддержать очередного самозванца. В итоге русскому посольству пришлось согласиться на внесение поправок. 1 (11) декабря перемирие было подписано. Деулинское перемирие было заключено на 14 лет и 6 месяцев. К Польше отходили Смоленск, Новгород-Северская и Черниговская земли. Речь Посполитая возвращала России города: Козельск, Вязьма, Мещовск, Мосальск. Возвращению русской стороне подлежала икона святого Николая, захваченная в Можайске.
Деулинское перемирие стало крупнейшим успехом Речи Посполитой в противостоянии с Русским государством. Граница между двумя государствами отодвинулась далеко на восток, почти вернувшись к границам времён Ивана III. С этого момента и до перехода Ливонии к Швеции в 1622 году территория Речи Посполитой достигла максимального размера в истории — 990 тыс. км². Не решив династический вопрос, перемирие всё же ознаменовало отказ Речи Посполитой от продолжения интервенции в Россию и тем подвело итог многолетней Смуте в Русском государстве.
В 1632 году Россия досрочно нарушила перемирие, начав Смоленскую войну, окончившуюся безрезультатно для России. Поляки смогли отстоять крепость, но внутренний кризис Речи Посполитой, который привел впоследствии к восстанию Богдана Хмельницкого, серьёзно отразился на боеспособности гарнизона. Завершивший Смоленскую войну Поляновский мир снял династический вопрос, установив отказ Владислава от притязаний на российский престол. Из-за недостатка средств за крепостью должным образом не ухаживали, поэтому, когда в 1654 году началась очередная война с Россией, сдача Смоленска стала делом времени.
Деулинский мир, по выражению Н. М. Карамзина, «не славный, однако в тогдашних обстоятельствах благодетельный», означал провал надежд Речи Посполитой установить господство над Россией. России же мир позволял залечить раны Смутного времени для новой схватки с агрессивным соседом.
Памятником Деулинскому миру стал высокий деревянный храм во имя Преподобного Сергия Радонежского. Он был поставлен Троицким монастырём и освящён 1 декабря 1620 года «в деревне Девулине, идеже мирное поставление бысть промеж обою государств Московским и Польским». К несчастью, храм сгорел в мае 1865 года. Недалеко от того места где он некогда возвышался, построили на средства прихожан в 1850-1853 годах каменную церковь-звонницу во имя Всемилостивого Спаса Нерукотворного Образа.
В 50-е годы XVII века Московское государство продолжило упорную борьбу за возвращение Смоленска и его земель, находившихся под властью Польско-Литовского государства. Возвращение Смоленска стало первоочередной задачей во внешней политике России. Патриарх Филарет прилагал все усилия для возвращения города, но крайне плачевное состояние страны после Смуты побуждало его откладывать решение этой задачи.
В 1654 году поход возглавил лично царь Алексей Михайлович. В ставку царя поступали известия о взятии городов Белого, Невеля, Полоцка, Рославля, Мстиславля, Могилева, Гомеля и других. Русские войска, насчитывавшие около 25 тысяч человек, подошли к Смоленску летом 1654 года. В сентябре стороны договорились о сдаче, условия которой были весьма благоприятны: многие смоленские шляхтичи добровольно перешли на службу русскому царю.
По Андрусовскому перемирию 30 января 1667 года город вновь, уже окончательно, вернулся в состав России.